[EMPA-KIDNEY: empagliflozin in chronic kidney disease]. / EMPA-KIDNEY : l'empagliflozine dans la maladie rénale chronique.

The inhibition of the renin-angiotensin system represents the first preventive treatment of the chronic kidney disease (CKD), especially in presence of albuminuria. Recently, sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2i, gliflozins) demonstrated a nephroprotective effect, first in patients with type 2 diabetes at cardiovascular risk, then in diabetic patients with CKD assessed by a reduction of the glomerular filtration rate (GFR) and albuminuria (CREDENCE with canagliflozin), and finally in patients with CKD and albuminuria, with or without diabetes (DAPA-CKD with dapagliflozin). EMPA-KIDNEY study compared the effects of empagliflozin 10 mg/day versus placebo in patients with CKD, with or without diabetes. In comparison with the two previous renal studies, this clinical trial randomised patients with a lower GFR (78 % of patients with GFR inferior to 45 mL/min/1.73 m²) and a lower level of albuminuria (20 % of patients without pathological albuminuria). EMPA-KIDNEY demonstrated a reduction by 28 % (p inferior to 0.001) of the primary composite outcome (progression of CKD or cardiovascular death) and of several renal endpoints, including the shift to terminal CKD (-33 %), independently of the presence of diabetes, and with a tolerance profile comparable to what is already known. EMPA-KIDNEY results reinforce the use of SGLT2is, in general, and of empagliflozin, in particular, in a broader population with CKD and, thus, the indication of this pharmacological class in nephrology in combination with inhibitors of the renin-angiotensin system.

L'inhibition du système rénine-angiotensine représente le premier traitement de prévention de la maladie rénale chronique (MRC), en particulier chez les patients avec albuminurie. Récemment, les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2, gliflozines) ont démontré une néphroprotection, d'abord chez les patients avec un diabète de type 2 à risque cardiovasculaire, puis chez des patients avec MRC avec diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) et albuminurie (CREDENCE avec la canagliflozine), puis chez des patients avec MRC albuminurique, avec ou sans diabète (DAPA-CKD avec la dapagliflozine). L'étude EMPA-KIDNEY a comparé les effets de l'empagliflozine 10 mg/jour à un placebo chez des patients avec MRC, avec ou sans diabète. Par comparaison aux deux études précédentes, cet essai a recruté des patients avec un DFG plus bas (78 % de patients avec un DFG inf�rieur a 45 mL/min/1,73 m²) et avec un niveau d'albuminurie plus faible (dont 20 % de patients sans albuminurie pathologique). EMPA-KIDNEY a démontré une réduction de 28 % (p inf�rieur a 0,001) du critère primaire composite (progression de la MRC ou mort cardiovasculaire) et de divers critères rénaux secondaires, dont l'évolution vers la MRC terminale (-33 %), indépendamment de la présence d'un diabète, et avec un profil de tolérance de l'empagliflozine comparable à celui déjà connu. EMPA-KIDNEY consolide l'utilisation des iSGLT2, en général, et de l'empagliflozine, en particulier, dans une population plus diversifiée en ce qui concerne la MRC et, donc, l'indication de cette classe pharmacologique en néphrologie en combinaison avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine.e.

[A new era for glucagon-like peptide-1 receptor agonists]. / Une nouvelle ère pour les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists have a privileged place in the management of type 2 diabetes (T2D). They not only improve glucose control without inducing hypoglycaemia and trigger weight loss, but also protect against atherosclerotic cardiovascular disease. Increasing the dose of three of them (liraglutide, semaglutide, dulaglutide) allows better glycaemic results and of potential interest a greater weight reduction. Liraglutide at a daily dose of 3.0 mg and semaglutide at a weekly dose of 2.4 mg received the indication for the therapy of obesity. A recent innovation consists in the development of dual unimolecular agonists that target GLP-1 and GIP («glucose-dependent insulinotropic polypeptide¼) receptors (tirzepatide) or GLP-1 and glucagon receptors (cotadutide). Tirzepatide, in the SURPASS programme, showed impressive reductions in glycated haemoglobin level and body weight, greater than those observed with dulaglutide or semaglutide. Tirzepatide received the indication of the treatment of T2D and is currently tested in obesity (SURMOUNT programme). Interestingly, triagonists GIP/GLP-1/glucagon are currently developed for the management of T2D and obesity, with also perspectives for treating metabolic-associated fatty liver disease.

Les agonistes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ont une place de choix dans la prise en charge des patients avec un diabète de type 2 (DT2). Non seulement ils améliorent le contrôle glycémique sans provoquer des hypoglycémies et font perdre du poids, mais ils protègent également contre les maladies cardiovasculaires athéromateuses. Une augmentation de la posologie de trois d'entre eux (liraglutide, sémaglutide, dulaglutide) a permis de meilleurs résultats glycémiques et surtout une plus grande perte pondérale. Le liraglutide, à la dose de 3,0 mg/jour, et le sémaglutide, à la dose de 2,4 mg/semaine, ont d'ailleurs reçu l'indication pour le traitement de l'obésité. Une innovation récente consiste dans le développement d'agonistes unimoléculaires doubles ciblant les récepteurs du GLP-1 et du GIP («glucose-dependent insulinotropic polypeptide¼) (tirzépatide) ou les récepteurs du GLP-1 et du glucagon (cotadutide). Le tirzépatide, dans le programme SURPASS, a montré des réductions importantes du taux d'hémoglobine glyquée et du poids corporel, supérieures à celles observées avec le dulaglutide ou le sémaglutide. Il a reçu l'indication du traitement du DT2 et est actuellement testé dans l'obésité (programme SURMOUNT). Des triagonistes GIP/GLP-1/glucagon sont également développés pour le traitement du DT2 et de l'obésité, avec des perspectives également dans la stéatopathie hépatique.

[Inclisiran (Leqvio®), a potent cholesterol-lowering agent by inhibiting PCSK9 using small interfering RNA-based innovative therapy]. / Le médicament du mois. L'inclisiran (Leqvio®), hypocholestérolémiant puissant inhibant la synthèse de PCSK9 par la technique innovante de l'ARN interférent.

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) inhibition has proven its interest to potentiate the cholesterol-lowering effects of statins. Indeed, this protein contributes to the intracellular degradation of LDL cholesterol receptors and thereby reduces their recycling and expression at the hepatocyte membrane. PCSK9 inhibition allows a major and sustained reduction of LDL cholesterol (LDL-c) in patients with familial hypercholesterolaemia or with established cardiovascular disease. Two monoclonal antibodies that inhibit the effect of PCSK9 are currently commercialized, alirocumab and evolocumab. Another approach consists in the inhibition of PCSK9 synthesis. Inclisiran is a novel small interfering RNA-based therapy (anti-sense). By binding to the messenger RNA (mRNA) precursor of PCSK9, inclisiran inhibits the PCSK9 gene expression, resulting in increased hepatocyte recycling and membrane expression of LDL receptors and decreased levels of LDL-c. This article summarizes the mode of action, pharmacokinetics, efficacy, safety profile, indications and reimbursement conditions of inclisiran. This novel cholesterol-lowering drug is indicated as add-on therapy in adults with atherosclerotic cardiovascular disease or with heterozygous familial hypercholesterolaemia in whom LDL-c level is ? 100 mg/dl and does not reach target LDL-c levels despite statin and ezetimibe or without statin or ezetimibe in case of intolerance or contra-indication for one of these medications.

L'inhibition de la protéine PCSK9 («Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine type 9¼) a démontré son intérêt hypocholestérolémiant pour potentialiser les effets des statines. En effet, cette protéine dégrade les récepteurs au LDL au niveau intra-cellulaire et empêche leur recyclage et leur expression à la surface membranaire des hépatocytes. L'inhibition de la PCSK9 permet de réduire de façon majeure les concentrations plasmatiques de cholestérol LDL (LDL-c) chez les patients avec hypercholestérolémie familiale ou avec maladie cardiovasculaire avérée. Deux anticorps monoclonaux bloquant l'action de la PCSK9 sont actuellement commercialisés, l'alirocumab et l'évolocumab. Une autre voie d'approche consiste à bloquer la synthèse de PCSK9. L'inclisiran est un petit ARN interférent (anti-sens) qui interfère avec les ARN messagers impliqués dans la synthèse de la PCSK9. Cet article résume le mode d'action, la pharmacocinétique, l'efficacité, le profil de sécurité, les indications et les conditions de remboursement de l'inclisiran. Ce nouvel agent hypocholestérolémiant est indiqué comme traitement d'appoint chez les adultes atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse documentée ou d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, dont le taux de LDL-c est égal ou supérieur à 100 mg/dl et qui n'atteignent pas les valeurs cibles de LDL-c malgré la prise d'une statine et d'ézétimibe ou sans ces médicaments en cas d'intolérance ou de contre-indication pour l'un d'entre eux.

[Apexxnar®, 20-valent pneumococcal conjugate vaccine]. / Apexxnar®, vaccin anti-pneumococcique conjugué avec 20 sérotypes.

Streptococcus pneumoniae infections cause bacteremic and non-bacteremic community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal diseases (IPD) such as bacteremia, sepsis and acute meningitis. They are potentially lethal. Although polysaccharide vaccines (PPV23, Pneumovax 23®) have already provided protection in at-risk individuals, they have been imperfect, mainly because the development of anti-polysaccharide antibodies occurs without the help of T cells. The introduction of immunogenic protein conjugate vaccines (ICVs) has overcome this problem and provided better and longer lasting protection. The first available vaccine of this type for adults was Prevenar 13®, targeting 13 polysaccharides of S. pneumoniae (PCV13). A new vaccine, Apexxnar®, targeting 20 polysaccharides (PCV20), the 13 of Prevenar 13®, to which 7 other serotypes considered to be equally responsible for invasive infections have been added, has recently been launched. Clinical studies have demonstrated a good immunogenic response against all 20 serotypes in adult patients who are either vaccine-naive or previously vaccinated with PPV23 and/or PCV13. Furthermore, the tolerance of the PCV20 vaccine was found to be comparable to that of Prevenar 13®. Vaccination with PCV20 involves a single injection. The Belgian Superior Health Council has recently reiterated the importance of vaccinating at-risk individuals against S. pneumoniae (a vaccination that is still under-performed). It now recommends vaccination with PCV20 (Apexxnar®) as the preferred primary vaccination regimen in high-risk adults with co-morbidities or in good health aged between 65 and 85 years.

Les infections par le Streptococcus pneumoniae sont responsables de pneumonies communautaires bactériémiantes ou non ainsi que de maladies invasives à pneumocoques (MIP) telles que bactériémies, sepsis et méningites aiguës. Elles sont potentiellement létales. Certes, les vaccins polysaccharidiques (PPV23, Pneumovax 23®) ont déjà permis d'assurer une protection chez les personnes à risque, mais de façon imparfaite essentiellement parce que le développement des anticorps anti-polysaccharides se fait sans l'aide des lymphocytes T. La commercialisation des vaccins conjugués (PCV) à une protéine immunogène a permis de remédier à ce problème et d'assurer une meilleure protection plus durable. Le premier vaccin disponible pour les adultes était le Prevenar 13®, ciblant 13 polysaccharides du S. pneumoniae (PCV13). Un nouveau vaccin vient d'être commercialisé, l'Apexxnar®, ciblant 20 polysaccharides (PCV20), les 13 du Prevenar 13® auquels 7 autres sérotypes considérés comme également responsables d'infections invasives ont été ajoutés. Des études cliniques ont démontré une bonne réponse immunogène contre l'ensemble des 20 sérotypes, chez des personnes adultes naïves de vaccination ou déjà vaccinées antérieurement par le PPV23 et/ou le PCV13. Par ailleurs, la tolérance du vaccin PCV20 s'est révélée comparable à celle du Prevenar 13®. La vaccination avec le PCV20 comporte une injection unique. Le Conseil Supérieur de la Santé Belge vient de rappeler l'importance de vacciner les personnes à risque contre S. pneumoniae (vaccination encore trop peu réalisée). Il recommande désormais la vaccination avec le PCV20 (Apexxnar®) comme schéma préférentiel de primo-vaccination chez les personnes adultes à haut risque, avec comorbidités ou en bonne santé âgées entre 65 et 85 ans.

[Prescribing a SGLT2 inhibitor for treating heart failure without inducing hypoglycaemia]. / Vignette thérapeutique de l'étudiant. Prescrire un inhibiteur des SGLT2 pour une insuffisance cardiaque sans risquer une hypoglycémie.

Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2i or gliflozins) improve the prognosis of patients with heart failure, independently of the presence of diabetes. They are now recommended for the treatment of heart failure in international guidelines. The addition of a gliflozin driven by such a cardiological indication may require some adjustment of the antidiabetic therapy. The aim of this concise article is to discuss the potential risk of hypoglycaemia, highly deleterious in fragile patients at risk, following the prescription of a gliflozin in patients with heart failure. Different clinical situations will be considered, both in nondiabetic patients and in patients with type 2 diabetes already treated with a variety of antihyperglycaemic agents, metformin, sulphonylureas, gliptins, GLP-1 receptor agonists and insulin.

Les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2 ou gliflozines) améliorent le pronostic des patients avec insuffisance cardiaque, qu'ils présentent un diabète de type 2 ou non. Ils sont maintenant recommandés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque dans les guidelines internationales. L'ajout d'une gliflozine pour cette indication cardiologique peut nécessiter d'ajuster le traitement antidiabétique. Le but de cette vignette est de discuter le risque éventuel de survenue d'une hypoglycémie, très délétère chez des patients fragiles à risque, suite à l'ajout d'un iSGLT2 chez des patients avec insuffisance cardiaque. Différentes situations cliniques seront considérées, chez le patient non diabétique mais aussi chez le patient avec un diabète de type 2 recevant déjà divers traitements, allant de la metformine à l'insuline, en passant par les sulfamides, les gliptines et les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1.

[Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) : a model of metabolic inflammation («metaflammation¼)]. / Stéatohépatite non alcoolique (NASH) : un modèle d'inflammation métabolique («métaflammation¼).

Diseases related to fatty liver, independently of alcohol consumption («non-alcoholic fatty liver disease¼ or NAFLD), are increasing because of the epidemics of obesity and type 2 diabetes. These disorders reflect a continuum that comprises isolated steatosis, steatohepatitis (NASH) and fibrosis, with, at the end, an increased risk of cirrhosis and hepatocarcinoma. It has been recently proposed to replace the term NAFLD by MAFLD, i.e. «Metabolic (dysfunction) Associated Fatty Liver Disease¼, which better reflects the pathogenesis of the disease. Inflammation plays a crucial role in the aggravation of the disorder and profoundly influences the prognostic evolution. This article illustrates the natural history of this underestimated metabolic disorder, recall the diagnostic criteria used in clinical practice, emphasizes the deleterious role of inflammation and discusses some therapeutic perspectives.

: Les maladies liées à un «foie gras¼, indépendamment de la consommation d'alcool («non-alcoholic fatty liver disease¼ ou NAFLD), sont en augmentation en raison de l'«épidémie¼ d'obésité et de diabète de type 2. Il s'agit d'un continuum comprenant la stéatose isolée, la stéatohépatite (NASH) et la fibrose avec, in fine, un risque accru de cirrhose et d'hépatocarcinome. Il a été proposé récemment de remplacer le terme NAFLD par MAFLD pour «Metabolic (dysfunction) Associated Fatty Liver Disease¼, ce qui reflète mieux la pathogénie de la maladie. L'inflammation joue un rôle clé dans l'aggravation du trouble et conditionne l'évolution pronostique. Cet article retrace l'histoire naturelle de cette pathologie métabolique sous-estimée, rappelle les critères diagnostiques utilisés en clinique, précise le rôle délétère de l'inflammation et conclut par quelques perspectives thérapeutiques.

[Inflammation and cancer : a complex two-way relationship]. / Inflammation et cancer : une relation complexe à double sens.

The relationships between inflammation and cancer are known since the original work by Virchow in the 19th century and have been largely confirmed after-wards. An interesting question is what might be the primum movens. Numerous clinical observations have shown that a chronic inflammatory state, as that observed with some infections, toxic agents or dysimmune diseases, may be associated with the development of cancer later on. Besides, cancer is generally accompanied by an inflammatory microenvironment, with numerous cellular and humoral components, which promotes both tumorigenesis and the invasivity of the tumour. This article aims at defining the pathophysiology of this association, with a description of underlying mechanisms and mediators, and at determining possible therapeutic implications.

: Les relations entre inflammation et cancer sont connues depuis les travaux pionniers de Virchow au 19ème siècle et ont été largement confirmées depuis lors. En fait, il s'agit d'une relation à double sens et la question est de savoir quel est le primum movens. De nombreuses observations cliniques ont montré qu'un état inflammatoire chronique, tel qu'on peut l'observer avec certaines infections, certains toxiques ou encore des maladies dysimmunitaires, peut être associé, à terme, au développement d'un cancer. Par ailleurs, le cancer s'accompagne généralement d'un microenvironnement inflammatoire, avec de nombreuses composantes cellulaires et humorales, qui favorise la tumorigenèse et l'invasivité de la tumeur. Cet article a pour objectif de définir la physiopathologie de cette association, en décrivant les mécanismes et médiateurs sous-jacents, et d'en déterminer les éventuelles implications thérapeutiques.

[Anti-inflammatory drugs : from old classical ones to biotherapies and JAK inhibitors]. / Les médicaments anti-inflammatoires : des anciens classiques aux biothérapies et inhibiteurs de JAK.

Anti-inflammatory medications are known since a long time and still remain among the most used drugs in clinical practice. They belong to a variety of pharmacological classes and act via very different biochemical mechanisms. Nonsteroid anti-inflammatory drugs, which are derived from acetylsalicylic acid, and cortisone with its multiple derivative molecules (glucocorticoids) remain the background therapy of diseases associated with inflammation, either acute or chronic. Some old molecules, known to exert an anti-inflammatory activity, still have specific indications, colchicine and methotrexate as examples. However, the greatest innovation of the last two decades results from the launch of biological therapies, starting with the use of anti-TNF? agents to move towards monoclonal antibodies targeting various pro-inflammatory interleukins (IL-1, IL-6, IL-5, IL-17, IL-23, …). Finally, small molecules acting as JANUS kinase inhibitors or tyrosine kinase 2 inhibitors open new alternatives in severe diseases that are resistant to other anti-inflammatory drugs. The interest for anti-inflammatory medications has been reinforced since the COVID-19 outbreak.

: Les anti-inflammatoires sont des médicaments connus de longue date et qui restent encore parmi les plus utilisés en pratique clinique. Ils appartiennent à diverses classes pharmacologiques et agissent via des mécanismes biochimiques très différents. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, issus des travaux concernant l'acide acétylsalicylique, et la cortisone avec ses multiples dérivés (glucocorticoïdes) restent la base du traitement des maladies caractérisées par une inflammation, qu'elle soit aiguë ou chronique. Certaines molécules anciennes, connues aussi pour leur action anti-inflammatoire, gardent une place dans des indications spécifiques, comme la colchicine et le méthotrexate. Mais la grande révolution des deux dernières décennies provient de la mise sur le marché des médicaments biologiques avec, d'abord, la percée des agents anti-TNF? pour évoluer vers des anticorps monoclonaux ciblant diverses interleukines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-5, IL-17, IL-23, …). Enfin, de petites molécules, inhibitrices des JANUS kinases et de la tyrosine kinase 2, ouvrent également des alternatives dans des maladies sévères, résistantes aux autres agents anti-inflammatoires. L'intérêt pour les médicaments anti-inflammatoires a été ravivé depuis la pandémie COVID-19.

[About the safety profile of SGLT2 inhibitors]. / À propos de la sécurité d'emploi des inhibiteurs des SGLT2 (gliflozines).

Since their launch, sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2is) were suspected to be associated with various adverse events. They contributed to delay, as in France, or to restrict the use of this new pharmacological class in clinical practice, despite remarkable results reported in large cardiovascular or renal clinical trials. This article is devoted to three major adverse events that were imputed to SGLT2is : lower-limb extremity amputations, euglycaemic ketoacidosis and acute kidney injuries. In contrast to pharmacovigilance reports that raised suspicion, analysis of all data from the literature, either placebo-controlled trials or retrospective observational cohort studies, led to rather reassuring conclusions. The incidence of amputations does not appear to be increased while cases of acute kidney injury are reduced instead of increased as suspected earlier. Ketoacidosis events are almost doubled with SGLT2is versus comparators, yet their incidence remains extremely low among patients with type 2 diabetes. Of note, this potentially severe complication contributes to the denial of marketing authorization and reimbursement of SGLT2is in the population with type 1 diabetes.

Depuis leur mise sur le marché, les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ont été incriminés dans diverses manifestations indésirables. Celles-ci ont contribué à retarder, comme en France, ou à limiter la prescription de cette nouvelle classe pharmacologique en pratique clinique, malgré les résultats remarquables rapportés dans de grands essais à visée cardiovasculaire ou rénale. Cet article fait le point sur trois effets secondaires délétères importants imputés aux iSGLT2 : les amputations des extrémités des membres inférieurs, les acidocétoses dites euglycémiques et les insuffisances rénales aiguës. Malgré des données de pharmacovigilance qui avaient soulevé la suspicion, l'analyse de l'ensemble des données de la littérature, que ce soit les essais prospectifs contrôlés versus placebo ou les études observationnelles rétrospectives de cohorte versus des comparateurs actifs, aboutit à des conclusions assez rassurantes. Les amputations ne semblent pas être augmentées tandis que les cas d'insuffisance rénale aiguë sont plutôt en diminution au lieu de présenter une incidence accrue. Les cas d'acidocétose sont environ doublés sous iSGLT2 par rapport aux comparateurs, mais leur incidence reste extrêmement basse chez les patients diabétiques de type 2. Rappelons, néanmoins, que c'est cette complication potentiellement grave qui a entraîné le refus d'autorisation de mise sur le marché et du remboursement des iSGLT2 dans la population diabétique de type 1.

[From the discovery of phlorizin (a Belgian story) to SGLT2 inhibitors]. / De la découverte de la phlorizine (une histoire belge) aux inhibiteurs des SGLT2.

Most physicians do not know, or do not remember, the name of phlorizin. Hence this molecule has a major historical importance because it was the precursor of gliflozins, a new class of oral antidiabetic drugs with recent therapeutic perspectives beyond diabetes. This article recalls the history of phlorizin: its discovery in the 19th century by De Koninck and Stas, the demonstration of its ability to induce glucosuria and reduce hyperglycaemia by von Mering, its use to demonstrate the concept of glucose toxicity by the team of DeFronzo and finally the development of selective (phlorizin being not selective) sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (gliflozins) which block glucose reabsorption in renal tubules. Gliflozins have increasing therapeutic indications, not only in type 2 diabetes, but also in cardiology and nephrology among non-diabetic people with heart failure or renal insufficiency.

La plupart des médecins ne connaissent pas, ou ne se souviennent plus, de la phlorizine. Pourtant, cette molécule a une grande importance historique car elle a été le précurseur des gliflozines, une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux ouvrant maintenant de nouvelles perspectives thérapeutiques au-delà du diabète. Cet article retrace l'histoire de la phlorizine : sa découverte au 19ème siècle par De Koninck et Stas, la démonstration de l'induction d'une glucosurie abaissant la glycémie par von Mering, son utilisation pour conceptualiser la notion de glucotoxicité par l'équipe de DeFronzo et, enfin, le développement d'inhibiteurs sélectifs (la phlorizine étant non sélective) des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2, gliflozines),dans les tubules rénaux, bloquant la réabsorption du glucose. Les gliflozines ont, maintenant, des indications thérapeutiques de plus en plus larges, non seulement dans le diabète de type 2, mais aussi en cardiologie et en néphrologie chez des personnes non diabétiques avec insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale.

[Bempedoïc acid, new cholesterol-lowering drug]. / Le medicament du mois. L'acide bempédoïque (Nilemdo®, Nustendi®), nouveau médicament hypocholestérolémiant.

Patients at high or very high cardiovascular risk should have a LDL cholesterol level as low as possible, a target that may be difficult to be reached with statin monotherapy, especially when this treatment is not well tolerated. It is generally recommended to use pharmacological combinations to reach more and more strict objectives. Bempedoic acid is a new oral cholesterol-lowering medication that reduces hepatic cholesterol synthesis by inhibiting the enzyme adenosine triphosphate (ATP)-citrate lyase enzyme. Because this medication is a prodrug that is selectively activated in the liver, it is deprived of any muscular adverse effect. This article summarizes the mode of action, pharmacokinetics, efficacy, safety profile, indications and reimbursement conditions of bempedoic acid. This novel cholesterol-lowering drug is indicated in combination with statins (with or without ezetimibe) in patients who do not attain LDL goals despite administration of a statin at the maximum tolerated dose or in case of statin intolerance.

Les patients à haut ou très haut risque cardiovasculaire doivent avoir une concentration de cholestérol LDL la plus basse possible, parfois difficile à atteindre avec les statines en monothérapie, a fortiori si celles-ci sont mal tolérées. Il est généralement recommandé de recourir à des combinaisons pharmacologiques pour atteindre les objectifs de LDL de plus en plus stricts. L'acide bempédoïque est un nouvel agent hypocholestérolémiant actif par voie orale qui réduit la synthèse hépatique de cholestérol en inhibant l'adénosine triphosphate (ATP)-citrate lyase. Comme ce médicament est une prodrogue activée sélectivement dans le foie, il est dénué d'effet indésirable dans les cellules musculaires. Cet article résume le mode d'action, la pharmacocinétique, l'efficacité, le profil de sécurité, les indications et les conditions de remboursement de l'acide bempédoïque. Ce nouvel hypocholestérolémiant est indiqué en combinaison avec les statines (avec ou sans ézétimibe) chez les patients n'atteignant pas les objectifs en termes de LDL malgré une statine administrée à la dose maximale tolérée ou en cas d'intolérance aux statines.

[SGLT2 inhibitors and RAAS blockers : similarities, differences and complementarity]. / Inhibiteurs des SGLT2 et bloqueurs du système rénine-angiotensine. Similitudes, différences et complémentarité.

Both renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi) and sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2i, gliflozins) reduce the risk of heart failure and of progressing towards end-stage renal disease, especially in patients with type 2 diabetes (T2D). Positive results reported in patients with T2D have been confirmed in people without diabetes. These two pharmacological classes now occupy a privileged place in international guidelines, in diabetology, cardiology and nephrology. The present article describes similarities and differences between these two types of medications. It emphasizes the importance of combining both approaches in order to optimize the cardiovascular and renal prognosis, while maintaining a good safety profile.

Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (iSRAA) et les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2, gliflozines) réduisent le risque d'insuffisance cardiaque et de progression vers l'insuffisance rénale terminale, notamment chez les patients avec un diabète de type 2 (DT2). Les effets positifs rapportés chez les patients DT2 ont été confirmés chez les personnes non diabétiques. Ces deux classes pharmacologiques occupent maintenant une place de choix dans les recommandations internationales, en diabétologie, en cardiologie et en néphrologie. Cet article fait le point sur les similitudes et les différences entre ces deux familles médicamenteuses. Il insiste sur l'importance de les combiner pour optimiser le pronostic cardiovasculaire et rénal, tout en maintenant un bon niveau de sécurité.

[Editorial. Oncology, at a turning point in its history]. / Éditorial. L'oncologie, à un tournant de son histoire.

No abstract available.

[Environment and cancer : not easy to dissect the exposome !] / Environnement et cancer : pas facile de disséquer l'exposome !

Environment contains numerous potentially toxic substances among which certain have demonstrated to be carcinogenic. They can reach the human organism mainly through the repiratory or digestive routes. Even if it is not always easy to demonstrate a causal relationship in observational studies whose interpretation is limited by numerous confounding factors, some compounds from the environment are clearly associated with a higher risk of cancers. The present article describes the effects of both outdoor and indoor air pollution, pesticides, some endocrine disruptors and radiations. The identification of environmental factors associated with a higher risk of cancer allows implement eradication strategies and thereby efficacious prevention.

L'environnement contient de nombreuses substances potentiellement toxiques dont certaines ont démontré un effet cancérigène. Elles peuvent atteindre l'organisme humain principalement par voie aérienne ou par voie digestive. Même s'il n'est pas toujours aisé de démontrer une relation de cause à effet dans des études observationnelles sujettes à de nombreux facteurs confondants, certains éléments de l'environnement ont clairement été associés à un risque accru de cancers. Cet article décrit les effets de la pollution atmosphérique, de la pollution de l'air intérieur, des pesticides, de certains perturbateurs endocriniens et des rayonnements ionisants. L'identification des facteurs environnementaux cancérigènes permet d'implémenter des stratégies d'éradication et, par là, de prévention efficace.

[Crossed eyes on arterial blood pressure in sitting position]. / L'image du mois. Regards croisés sur la pression artérielle en position assise.

Prolonged standing or even sitting position can induce a fall in arterial blood pressure because of gravity that provokes a blood volume sequestration in lower limbs. Such a phenomenon may be associated with orthostatic dizziness or sometimes syncope. We present the image of a continuous monitoring using a Finometer® of systolic blood pressure and heart rate. Crossing legs while in sitting position allows immediate increase of arterial blood pressure. This pathophysiological mechanism explains why numerous people cross legs in sitting position, for instance during a prolonged meeting, in an auditorium or in a movie theater. This common phenomenon has potential diagnostic, therapeutic and prognostic implications.

La position debout, ou même assise, prolongée peut entraîner une baisse de la pression artérielle compte tenu d'une certaine séquestration du volume sanguin dans les membres inférieurs due à la gravité, ce qui peut provoquer un malaise lipothymique, voire une syncope. Nous présentons l'image d'un enregistrement continu, avec un Finometer®, de la pression artérielle systolique et de la fréquence cardiaque, démontrant que le simple fait de croiser les jambes en position assise permet de faire remonter, quasi instantanément, la pression artérielle. Ce mécanisme physiopathologique explique pourquoi de nombreuses personnes croisent les jambes en position assise, que ce soit, par exemple, lors d'une réunion prolongée, dans un auditoire ou dans une salle de cinéma. Ce phénomène, a priori banal, a potentiellement des implications diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques. Mots-clés : Pression artérielle - Hypotension - Position corporelle - Mesure continue - Finometer®.

[SGLT2 inhibitors, new option to prevent or treat heart failure]. / Inhibiteurs des SGLT2 : nouvelle option pour prévenir ou traiter l'insuffisance cardiaque.

Gliflozins (sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors or SGLT2is) are the only glucose-lowering agents that have proven their ability to reduce major cardiovascular events, hospitalisations for heart failure and the progression to end-stage kidney disease in at risk patients with type 2 diabetes (T2D). One of the most marked and reproducible effects is the reduction in hospitalisations for heart failure. This protective effect was observed in all large prospective cardiovascular outcome trials, independently of the presence of heart failure at inclusion, and was confirmed in two dedicated trials that specifically targeted patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction, with or without diabetes : DAPA-HF with dapagliflozin and EMPEROR-reduced with empagliflozin. The reduction in hospitalisations for heart failure appeared more marked when baseline renal function was impaired, including when estimated glomerular filtration rate (eGFR) was inferior to 45 ml/min/1.73 m². These favourable results contribute to give a privileged position to SGLT2is in more recent international guidelines produced by diabetologists, cardiologists and nephrologists. According to these guidelines, the prescription of SGLT2is should be extended to patients with an eGFR between 30 and 60 ml/min/1.73 m² as well to non-diabetic patients with heart failure and reduced ejection fraction. For other patients with preserved ejection fraction, one has to wait for further results from ongoing large prospective trials.

Les gliflozines (inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 ou iSGLT2), sont les seuls antidiabétiques oraux qui ont prouvé leur efficacité pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la progression vers l'insuffisance rénale chronique terminale chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) à haut risque. Un des effets les plus marqués et les plus reproductibles est la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Cet effet protecteur a été observé dans tous les grands essais prospectifs, que les patients présentent ou non une insuffisance cardiaque à l'inclusion. Les effets ont été confirmés dans deux essais ciblant spécifiquement les patients avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite, qu'ils soient diabétiques ou non : DAPA-HF avec la dapagliflozine et EMPEROR-reduced avec l'empagliflozine. L'effet favorable sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque apparaît d'autant plus marqué que la fonction rénale initiale est altérée, y compris lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inf�rieur a 45 ml/min/1,73 m². Ces résultats favorables ont donné aux iSGLT2 une place privilégiée dans les dernières recommandations internationales de diabétologie, de cardiologie et de néphrologie. Selon elles, la prescription des iSGLT2 devrait être étendue aux patients avec un DFG entre 30 et 60 ml/min/1,73 m² ainsi qu'aux patients non diabétiques avec insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite. Pour les patients à fraction d'éjection préservée, il conviendra d'attendre les résultats d'autres grandes études en cours.

[Continuing or stopping metformin in patients with type 2 diabetes exposed to SARS-CoV-2 ?] / Face à la COVID-19. Maintenir ou stopper la metformine chez le patient diabétique de type 2 infecté par le SARS-CoV-2 ?

Both obesity and type 2 diabetes (T2D) are recognized risk factors for developing a more severe form of COVID-19, with a higher death rate. Metformin is considered as the first-line medication for the treatment of T2D, especially in obese patients. Beyond its glucose-lowering activity, metformin exerts pleiotropic effects, among which an anti-inflammatory effect that could be beneficial. However, metformin is contraindicated in case of severe renal insufficiency, liver failure and/or unstable heart failure, because of a risk of lactic acidosis. Yet, COVID-19, besides the well-known pneumonia that can be responsible for severe hypoxemia, may be associated with multisystemic organ failure, among which kidneys, liver and heart. Thus, the question arises whether metformin, which represents the background therapy in above 80 % of patients with T2D, should be continued in patients exposed to SARS-CoV-2 or instead be stopped. This article summarizes the most important results of observational studies, which all argue for a beneficial effect of metformin therapy that is associated with a significant reduction in mortality among hospitalized patients with T2D due to COVID-19. Finally, some practical advices will be given.

L'obésité et le diabète de type 2 (DT2) représentent deux facteurs de risque reconnus pour développer une infection COVID-19 plus sévère, grevée d'un taux de mortalité accru. La metformine est considérée comme le premier médicament de choix pour traiter les patients DT2, a fortiori s'il existe une obésité. Outre son effet anti-hyperglycémiant, la metformine exerce des effets pléiotropes favorables, dont une action anti-inflammatoire potentiellement bénéfique. Cependant, cet antidiabétique oral est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, d'atteinte hépatique majeure et/ou d'insuffisance cardiaque non stabilisée, en raison d'un risque d'acidose lactique. Or, l'infection COVID-19, outre la pneumonie bien connue responsable d'une hypoxémie plus ou moins sévère, peut entraîner des situations critiques avec des défaillances d'organes, dont le rein, le foie, le cœur. Dès lors se pose la question de savoir si la metformine, qui est le traitement de base de plus de 80 % des patients DT2, peut ou doit être maintenue chez un patient infecté par le SARS-CoV-2 et quand elle doit être éventuellement interrompue. Cet article résume les principaux résultats des études observationnelles qui, toutes, plaident pour un effet plutôt favorable de la metformine entraînant une réduction de la mortalité chez les patients DT2 hospitalisés pour COVID-19. Il se termine par quelques conseils pour la pratique clinique.

[SGLT2 inhibitors in patients with chronic kidney disease : from clinical trials to guidelines and new prospects for clinical practice]. / Inhibiteurs des SGLT2 chez les patients avec insuffisance rénale chronique : des essais contrôlés aux recommandations internationales et perspectives en pratique clinique.

Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (iSGLT2 or gliflozins) exert their antidiabetic action through a specific renal mechanism, by inhibiting tubular glucose reabsorption. These agents have proven their efficacy to reduce major cardiovascular events and hospitalisation for heart failure, but also the progression of chronic kidney disease (CKD), in patients with type 2 diabetes (T2DM) at high risk, independently of glucose control. While the glucose-lowering effect of iSGLT2 is decreasing with the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR), both cardiovascular and renal protections remain present until an eGFR as low as 30 ml/min/1,73 m². These effects were demonstrated in several meta-analyses and in two trials specifically dedicated to renal outcomes in patients with CKD and macroalbuminuria : CREDENCE with canagliflozin and Dapa-CKD with dapagliflozin. In addition, Dapa-CKD showed similar positive results whatever the presence or absence of T2DM. Safety profile of SGLT2is among patients with CKD is good and similar to that of patients with normal renal function. These favourable findings led to a privileged place of SGLT2i in recent international guidelines promoted by diabetologists, cardiologists and nephrologists. Current restrictive criteria for the prescription and reimbursement of SGLT2i in Belgium according to eGFR level (initiation only if eGFR superior to 60 and interruption if eGFR inferior to 45 ml/min/1.73 m²) should be enlarged very soon owing to convincing results of published controlled trials.

Les gliflozines (inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 ou iSGLT2) ont un mécanisme d'action antidiabétique spécifiquement rénal, en inhibant la réabsorption tubulaire du glucose. Indépendamment du contrôle glycémique, ces médicaments ont prouvé leur efficacité pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, mais aussi la progression vers l'insuffisance rénale chronique (IRC) terminale chez des patients diabétiques de type 2 (DT2) à haut risque. Si l'effet anti-hyperglycémiant des iSGLT2 diminue avec le déclin du débit de filtration glomérulaire (DFG), les effets protecteurs cardiovasculaires et rénaux persistent au moins jusqu'à un DFG de 30 ml/min/1,73 m². Ces effets ont été démontrés dans plusieurs méta-analyses des essais cardiovasculaires et dans deux essais spécifiquement à visée rénale chez des patients avec IRC et macroalbuminurie, CREDENCE avec la canagliflozine et Dapa-CKD avec la dapagliflozine. En outre, Dapa-CKD a montré les mêmes effets positifs en cas d'IRC non diabétique. Par ailleurs, le profil de sécurité des gliflozines chez les patients avec IRC est bon et comparable à celui des patients avec fonction rénale normale. Ces résultats favorables ont donné aux iSGLT2 une place privilégiée dans les dernières recommandations internationales diabétologiques, cardiologiques et néphrologiques. Les critères restrictifs actuels de prescription et de remboursement en Belgique des iSGLT2 en fonction du niveau de DFG (instauration si DFG sup�rieur a 60 et interruption si DFG inf�rieur a 45 ml/min/1,73 m²) devraient être élargis prochainement au vu des résultats convaincants des essais cliniques disponibles.